年少的陆毅在幼儿园是文艺积极，刚好电影《泉水叮咚》剧组来幼儿园挑儿童演员，他被挑中在片中跑龙套；随后，他加入上海小荧星艺术团，并陆续参演了多部影视剧。之后陆毅被特招进入上海儿童艺术剧院，又经过的京剧武打训练。
1998年，还没大学毕业的陆毅拍摄了由赵宝刚执导的改编自海岩创作的同名小说的电视剧《永不瞑目》，他在剧中饰演阳光帅气为缉毒甘当卧底阳的法律系大学生肖童，该剧于次年3月首播，他凭借该剧获得首届中国金鹰电视艺术节观众最喜爱演员及第18届中国电视金鹰最佳男主角。
2001年2月17日，陆毅与陈坤、罗海琼、周迅等联袂主演的年代爱情剧《像雾像雨又像风》首播，他在剧中饰演从英国留学回来的博士奇。
2001年，他与范冰冰、任泉、释小龙合作主演的古装剧《少年包青天Ⅱ》，其在剧中饰演执法、刚正不阿的包拯。
随后，由其主演的青春励志剧《壮志雄心》，其在剧中饰演足坛新星欧力，并为该剧配唱主题曲《壮志雄心》，凭借该剧获得年度电视剧十佳男演员。话说现在壮志雄心的主题曲我还能哼出来。
2003年4月，与林心如合作主演都市情感时装励志剧《男才女貌》，他在剧中饰演年轻英俊的CEO邱石，该剧后收视率在同时段央视电视剧节目中取得排名第一的成绩。
2004年4月，他与鲍蕾、任泉、李冰冰共同主演年代情感剧《花样的年华》，其在剧中饰演、耍尽的老大周子皓；2005年1月，与贾静雯、乔振宇等联袂主演了现代言情偶像剧《向左走，向右走》，他在剧中饰演儒雅体贴、才华横溢的小提琴手沈世涛；7月，与黎明、甄子丹、杨采妮合作主演了动作片《七剑》，他在片中饰演武庄马夫韩志邦。
2006年1月，与李冰冰、董璇、黄秋生等人共同主演的古装武侠剧《八大豪侠》，他在剧中饰演天下第一杀手平常；8月8日，陆毅领衔主演的青春偶像剧《车神》首播，他在剧中饰演爽朗正直、胸怀豁达的张嘉翔，并凭借该剧获得南方盛典金南方年度最具人气男演员。
2008年8月25日，其主演的红色年代剧《夜幕下的》首播，他在剧中饰演文武双全的地下员王一民，随后，陆毅凭借该剧获得第3届BQ红人榜年度最受欢迎男演员。
2009年初，中乾龙德被华谊收购，陆毅作为旗下艺人加盟华谊；4月12日，陆毅主演的青春励志剧《我的青春谁做主》在央视一套，他在剧中饰演昭华房地产总经理周晋。
2010年5月，与陈建斌、于和伟、张博等合作主演的古装历史剧《三国》，而陆毅则在剧中饰演蜀汉丞相诸葛亮。
2011年6月，与合作主演爱情谍战剧《掩护》，他在剧中饰演忠诚、本分善良的特工高志华。
2012年7月，由陆毅领衔主演的历史战争电影《一四·甲午大海战》上映，其在片中饰演北洋水师中军中营副邓世昌。他凭借《一四·甲午大海战》及《新妈妈再爱我一次》两部作品获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰学会。
2014年初，陆毅签约星河文化；3月21日，其主演的动作片《英雄之战》上映，他在片中饰演抗战勇士独龙，并为该片配唱主题曲《英雄之战》。
2015年1月29日，其主演的青春励志剧《长大》上星，他在剧中饰演性格冷淡的外科导师周明。11月，由他主演的古装武侠《秦时明月》，其在剧中饰演外表冷漠、内心侠骨柔肠的秦国第一剑圣盖聂，并凭借该剧提名第19届华鼎中国百强电视剧之中国古装题材电视剧最佳男演员。
2016年4月13日，都市情感剧《致单身男女》首播，他在剧中饰演性格内敛沉稳、年轻有为的建筑师方启宏。
2017年3月28日，由其领衔主演的当代检察反腐题材剧《人民的名义》在湖南卫视，他在剧中饰演嫉恶如仇、勇敢无畏的反贪局长侯亮平，该剧后收视率破8，多处次突破记录。
在演员陆毅塑造的人物中，让人印象最深的两个角色：《永不瞑目》中为缉毒甘当卧底的肖童，及《人民的名义》反贪局长侯亮平，恰巧都与正气的警法人物有关。而在这两部戏间隔的近20年时间里，一直在观众注视中成长的陆毅，也不懈地尝试着将偶像派与实力派合二为一，其内心的追求始终如一：老老实实、好好演戏，前进途中那张连岁月都无可奈何的阳光脸庞和一身正气一直伴随着他。
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